014. Obesidad (II)

Hace tiempo comenzamos a hablar de la genética de la obesidad, si no has leído el primer post click aquí

Genética de la obesidad

En >90% de los casos es multifactorial.
En el caso de herencia monogénica el fenotipo manifestó es la obesidad, muchas veces son genes pleiotropicos 1 (que seguramente actúan en el desarrollo embrionario) y dan lugar a un síndrome en el que uno de los síntomas será la obesidad.

Causas genéticas de la obesidad

• Síndromes: La obesidad es uno de los rasgos (puede no estar presente en el 100% de los individuos que lo sufren)
• Herencia monogénica (enfermedades raras): La obesidad es el fenotipo más común.
• Herencia multifactorial (obesidad común)

 Formas sindrómicas de la obesidad

• Síndromes raros: Se calcula que hay al menos 20 síndromes raros que causan obesidad, aunque no se sabe si es por el efecto ambiental. De los 20, solo 4 están relacionados con alteraciones en el hipotálamo que tengan una base genética.
• Obesidad mórbida infantil
• Asociada a retraso mental
• Diferentes etiologías: Desde monogénicas (con pleiotropias) hasta anomalías cromosómicas.
• Hiperfagia: Se debe a un exceso de ingesta de alimentos, sin saciedad.

Formas monogénicas de la obesidad

Hasta el momento, la obesidad monogénica parece deberse a alteraciones del SNC, concretamente el hipotálamo, afectando a:

• Los centros de saciedad del cerebro
• Centros de control del apetito del cerebro.

Se trata de proteínas y hormonas que actúan en el hipotálamo, en el control del apetito. El
receptor 4 melanocortina es el más frecuente.

Genes de predisposición

Dan lugar a un grupo heterogéneo de enfermedades con fenotipo familiar, cosa que dificulta
los estudios de asociación. Los SNPs son diferentes en cada caso y cuesta mucho encontrar
diferencias en comparación a individuos normales.
FTO es el que da mayor contribución al fenotipo.
Hay diferentes mutaciones para este gen, puede
dar desmetilación del ADN, afectar a la enzima
diioxigenasa…
El 16% de homocigotos con alelos de riesgo tienen +3 kg que los heterocigotos y 1,7 veces más
la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Factores ambientales

• Sedentarismo. Ingesta calorías >>gasto calorías.
• Dieta. Exceso de alimentos grasos y azucarados.
• Dieta materna alta en grasas (no se ha demostrado en humanos, solo en primates). Se trata de la dieta seguida por la madre durante el embarazo. Hay riesgo en la descendencia de obesidad y en las hembras, ansiedad.
• Dieta baja en grasas (ratones deficientes en 2MC4R) No presentan hiperfagia. Hay ratones con mutación en este gen que no desarrollan la hiperfagia si llevan una dieta baja en grasas. La enfermedad viene determinada por el factor ambiental (aparte del genético).

Aplicaciones clínicas con bases genéticas

• Desarrollar pruebas diagnosticas
• Diagnostico precoz y prevención (esto es muy importante en multifactoriales)
• Conocer mejor los factores de riesgo ambientales. (aunque si conocemos la base genética será mucho más fácil determinar los factores ambientales)
• Desarrollar nuevas terapias.

Conclusiones

1. La obesidad común es una mezcla entre el medio ambiente, la predisposición genética y el comportamiento humano.
2. Tiene un alto componente genético de la obesidad, los genes conocidos solo explican <2% de la variación interindividual del IMC. Quedan por conocer muchos más genes de susceptibilidad.
3. Muchos de los genes de susceptibilidad descritos son altamente expresados en el cerebro (especialmente en el hipotálamo), lo que indica un papel central del sistema nervioso en el control del peso corporal.
4. La identificación de la base genética de la obesidad, permitirá, en el futuro, la utilización de nuevas estrategias terapéuticas, incluyendo la medicina personalizada

1 Pleiotropía: fenómeno por el cual un gen (o genes) producen unos efectos o síntomas muy distintos que aparentemente no están relacionados entre sí.
2 MC4R: Receptor 4 de la Melanocortina